精細化工，格氏反應如何再精細

 

　　隨著市場對于精細化工產品的需求量日益增加，醫藥、農藥、香料等領域均不斷有新產品、新工藝被研發出來。格氏反應作為一種在精細化工生產過程中較為常見的反應，常出現在農藥中間體、醫藥中間體、香料的合成過程中，格氏試劑通過與不同物質反應，可以合成烴類、醇類、酮類、醛類、酸類及金屬有機化合物等。

 

　　1 格氏試劑

 

　　格氏試劑應用廣泛，是有機金屬化合物中重要的一類化合物，是有機合成中非常重要的試劑之一，更是具有工業生產價值的有機化學反應之一 [1] 。市場上有多種市售格氏試劑存在。

 

　　1.1 格氏試劑的組成和結構

 

　　格氏試劑常用簡化通式“RMgX”表示，但真實的格氏試劑并非單分子烴基鹵化鎂(RMgX)的簡單溶液，而是R2Mg，MgX2，(RMgX)n等多種物質經過轉化形成的一種動態平衡混合體系，如

 

　　

　　1.2 格氏反應的溶劑

 

　　格氏反應選用的有機溶劑要求須含有醚鍵，即具有一對未共享的電子。鹵代烴與金屬鎂反應時，通常在鎂表面生成格氏試劑，隨即和溶劑絡合，生成穩定的溶劑化格氏試劑，脫離金屬表面，留出活潑的金屬鎂表面給其余鹵代烴作為反應場所。以乙醚為例：在無水乙醚中，鎂可以和許多脂肪族烴及芳香族烴的鹵素化合物發生反應， 生成鎂有機化合物; 乙醚的作用是與格氏試劑絡合成穩定的溶劑化物[既是溶劑，又是穩定化劑](見下圖)。

 

　　

　　符合這樣條件的溶劑有乙醚、丙醚、苯乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基醚、異丙基醚、甲基叔丁醚和乙二醇二甲醚等。當反應需在較高溫度下進行時，可采用高級醚為溶劑。

 

　　1.3 格氏試劑的儲存

 

　　格氏試劑性質較活潑，對有些化合物顯出很大活性，格氏試劑遇水分解，故在制備保存、與其它試劑反應時都必須在無水的條件下進行。

 

　　

 

　　2 格氏反應

 

　　與鎂有機化合物發生的反應為格氏反應[2]。

 

　　2.1 格氏反應的原理

 

　　親核加成:

 

　　格氏試劑——烷基鹵化鎂，是含有C-Mg鍵的金屬有機化合物，它的C-Mg是高度極性的共價鍵(Rδ-:Mgδ+:X)，富電子的碳(潛在的R-離子)具有很強的堿性和親核性。故格氏試劑是一種很強的堿，也是一個很強的親核試劑，化學性質極為活潑，可與雙鍵、羰基等不飽和鍵發生親核加成。

 

　　2.2 格氏反應的應用

 

　　格氏試劑可以與多種有機物發生反應，如：格氏試劑可以與活潑氫、鹵化物反應生成烴類;可以與甲醛、環氧乙烷等反應生成伯酮、與醛生成仲醇、與酮、酰氯等生成叔醇，可以與氫氰、甲酸反應生成酮，可與二氧化碳、酸酐生成羧酸。格氏試劑還可反應生成硫醇、亞磺酸等等。

 

　　2.2.1 加成反應

 

　　格氏反應多數是放熱反應，需要及時將熱量導出，同時，有些不活潑的底物反應時還需要加熱以提供較高的反應溫度，常規間歇反應釜反應，若操作不慎反應可能半途終止，再次引發則難度較大。若改變間歇工藝為連續自動化工藝，則更利于反應平穩進行，提高產品穩定性。

 

　　某些碘代苯在進行格氏反應時會放出大量的熱，德國Boehringer-Ingelheim對此有過詳細研究[3]，有些反應在常規反應釜中，反應溫度可從0-10℃飛升至80℃，甚至可達210℃[4]。由于反應劇烈，需及時把熱量移走，以保證反應正常進行。

 

　　格氏反應相對較為危險，特別是某些鹵代苯和多鹵代甲基苯化合物的格氏反應，有報道三氟甲基苯及其苯環衍生物的格氏反應中曾發生過事故[5]。

 

　　2.2.2 偶合反應

 

　　格氏反應中，如果沒有可被加成的底物，而有多余的鹵代烷存在，鹵代烷會與格氏試劑發生自身耦合反應，生成副產物，或部分反應會通過調整反應參數將這個反應變為主反應。

 

　　3 格氏反應的微反應用實例——氧化反應

 

　　格氏試劑與氧氣發生氧化反應，可以生成酚類化合物。

 

　　基于上述所析格氏反應特點，微反對于解決格氏反應傳熱、傳質有一定的作用，同時便于精確控制反應各物料的配比和濃度，以使得反應安全穩定地連續運行。

 

　　3.1反應方程式:

 

　　

　　3.2 反應裝置

 

　　豪邁哈氏合金微反應器(耐壓5.5MPa)，進料泵，冷熱一體機，流量計，

 

　　反應裝置見下圖,

 

　　

 

 

 

　　3.3 反應過程概述

 

　　1.按照上圖搭建反應裝置，氮氣吹掃裝置，氣球保護。

 

　　2.將格式試劑溶液置于冰水浴中，氣球保護，用進料泵輸送格式試劑。

 

　　3.將氣瓶通過減壓閥、氣體流量計后輸送至微反中。

 

　　4.背壓閥背壓。

 

　　5.通過改變實驗變量壓力、流量、溫度，進行微反試驗。試驗參數如下：

 

　　

 

 

 

　　3.4 最優實驗結果如下

 

　　

　　4 小結

 

　　曾有化學家提到，一個有機化學工作者如一輩子從事有機化學研究工作，他至少會從事一次格氏反應，格氏反應頻繁被應用于實驗和生產中，但其潛在的危險由于一些事故的發生也使之得到了足夠關注。格氏反應中，只要及時將熱量移走、保證整個反應的連續穩定運行，格氏反應是可以被精確控制的，反應的轉化率、選擇性也是有望得以提高和改善的，精細化工需要格氏反應更精細!微反應器連續自動化生產會是一個更精細的突破與選擇。

 

　　豪邁化工哈氏合金微反應器以其高傳熱效率、連續化、可拆卸、適用范圍廣等優勢，在精細化工中日益表現出明顯優勢，格氏反應精細化工藝改進，豪邁化工微反連續助力!

 

　　參考文獻：

 

　　[1] Shirley DA. Org Reactions [M].New York : ORG Reactions Inc, 1954:28-35

 

　　[2] 韓廣甸等編譯.有機化學制備手冊，中卷.化學工業出版社，168

 

　　[3]Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.

 

　　[4] Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.

 

　　[5] Kryk H, Hessel G, Schmitt W. Improvement of process safety and effi ciency of Grignard reaction by real-time monitoring[J]. Org Process Res Dev, 2007, 11(6): 1135-1140.