誰第一個完成胰島素合成

 　　1963年底，美國Katsoyannis實驗室宣布他們已合成具胰島素活性的物質。

　　1964年前后，德國Zahn實驗室宣布自己完成了胰島素的全合成。

　　1965年9月17日，我國科學家初次得到人工胰島素結晶。

　　自然科學不象社會科學，不能只宣布一個結論，得發表文章談關鍵問題是怎么解決的。

　　我們做得最仔細，我們的證據最強，我們最早發表全合成論文。我們確實可以毫不猶豫、當之無愧地光榮宣稱：我國在世界上第一次人工合成了胰島素!

　　但Katsoyannis等人也的確有資格不服氣，因為他們基本上是個人單獨研究，而我們動用了全國的力量。

　　9月17日馬上就要到了，37年前，也即1965年的這一天，中國科學家極其興奮地拿到了人工胰島素的結晶。一年多以后，在毛澤東生日的第二天，《人民日報》發表社論，宣布“我國在世界上第一次人工合成結晶胰島素”。為什么在胰島素前面要加“結晶”兩字?是不是我們底氣不足，不敢宣稱是自己最早合成了胰島素?

　　德、美都說自己是No.1

　　帶著這個問題，記者咨詢了多位參與了此項工作的科學家。當年領導過胰島素拆、合工作的鄒承魯院士說：

　　“這是因為德國科學家在較早的時候，大概是1963、1964年吧，發表了一個簡報，說他們已經合成了。但他們沒有純化，沒有結晶，所以我們加了‘結晶’二字以示區別”。

　　德國的相關研究由亞琛羊毛研究所(Deutsches Wollfforschungs Institute, Aachen)的Helmut Zahn教授領導。據其學生Dieter Brandenburg回憶，他們“在1962年時合成了胰島素的A鏈，1963年時合成了胰島素B鏈，1963年快結束時把人工A、B鏈結合了起來”。同年12月，他們在《環境保護報》(Zeitschrift Für Natürschung)上發表了一條短訊，宣布自己完成了羊胰島素的全合成。1964年7月3日，Zahn 在哥廷根舉行的馬克斯-普朗克分子生物學討論會上發表演說，宣布了同樣的消息。該消息被收錄入1965年的《生物化學年鑒》(Annual Review of Biochemistry)，被認為是1964年多肽和蛋白質合成領域最重要的成就。1964年7月底，他們在紐約舉行的第六屆國際生化大會上又宣布了這個消息。但他們所得產物生物活性很低，只有0.2-1%。

　　在1965年前宣布自己已完成胰島素合成的還不止德國一家。美國匹茲堡大學醫學院生物化學系的的Panayotis G. Katsoyannis副教授也于1963年11月25日在哈佛大學舉行的蛋白質基金科學發布會上宣布他已合成具有胰島素活性的物質。他沒有說出活性比的具體數值，甚至也沒有說出活性比的級別，因為相關測定還正在多倫多進行，有關數據還根本沒有得出。他還于1964年在倫敦一國際研討會上宣布了同樣的消息。

　　我們才是真正的贏家

　　從宣布的時間上看，似乎是美國、德國的科學家最早完成了胰島素的合成。但我國的相關科學家完全不同意這種提法。在胰島素拆、合工作中有重大貢獻的杜雨蒼研究員說：

　　“美國人……開記者招待會，說自己已經合成了胰島素，我們拿他發表的文章一看，他根本連大肽的合成都沒有完成，他哪里來的胰島素?A、B鏈都還沒有，他拿什么連……關鍵性的文章沒有發表，他前面說的話是沒有什么根據的。自然科學不象社會科學，不能光講我想什么什么，我有一個什么觀點，把一個結論、一個看法發表就可以了,不能向媒體宣布一個消息就算完成了。自然科學不是這樣的……必須要談關鍵問題是怎么解決的，必須要有一篇一篇正式的論文發表……從后來的工作來看，許多關鍵大肽的合成他后來還是做了，而且用的是我們的方法。他用我們的方法來做，做出來了，有一定的活力，但那是以后的事。”

　　鄒承魯院士也說：

　　“退一步講，就算那時他做出來了，他也沒有正式發表論文，而國際上是以發表論文為準啊。”

　　其實從宣布時間上看，我國也沒落后于美、德兩國，因為我國早在1960年就已經宣布過胰島素合成的完成。據中科院上海生化所相關檔案記載，1960年4月28日，復旦大學生物系有關實驗室就曾聲稱自己已經合成了人工胰島素。這項“成就”很快引來了全國各地大批參觀者，并被拍成電影放映。對此工作頗有研究的美國學者Wai-ling Vivian Tsui還介紹說，沒過多久，上海市市長在上海市最大的公共集會場所——人民廣場——向人們宣布了這項“成就”。

　　當然，復旦大學生物系當時并沒有真正成功，他們的檢測方法不正確，同年6月底科學院的有關專家就指出了這點。

　　雖然在檢測產物的活性時并沒有犯和復旦大學生物系相同的錯誤，但德、美兩國的相關實驗室也很難說自己真正成功了。他們的產物未能提純，不能結晶，檢測到的活性極低，實驗過程可重復性極差——他們自己也難以重復，所以在宣布之后還在更換合成路徑。

　　但我們也不能走到另一個極端，說他們當時是在講假話，至多只能說他們有點魯莽。他們之所以這么做，確實是因為合成胰島素的難度太大，在判斷是否完成了合成方面確實存在相當大的困難;同時各國實驗室間的競爭太激烈，發表時間稍微推遲一點，就可能落到別國的后面。

　　我們在這方面是吃了大虧的。由于當時我國特別強調原創性研究必須對外保密，強調一定要盡力保證是我們國家的科學家最先得到研究的最終成果，所以我國科學家沒能在1959年及時發表天然胰島素A、B鏈的拆開、重新合成胰島素、產物的結晶等重要階段性成果，結果別國科學家在我們之前發表了相同或類似的成果，把優先權和相應的榮譽搶了過去——A、B鏈的拆開由Bailey于1959年在美國《生化雜志》(J.B.C.)上最先發表;重合成由加拿大科學家Dixon和Wardlaw于1960年在《自然》(Nature)雜志上最先發表;美國科學家C. B. Anfinsen等人于1960年發表了一項與天然胰島素拆、合、重結晶類似的、相對而言較為簡單的工作，即核糖核酸酶的二硫鍵的拆開和重新連接恢復酶活性因此而獲得了1972年的諾貝爾化學獎。

　　但在胰島素合成的最后沖刺階段我們還是取得了勝利。這點國際上確實是承認的。據B鏈合成功臣龔岳亭院士回憶，在1966年4月舉行的華沙歐洲生化學會聯合會議上，我國的人工合成胰島素工作成了參加會議的科學家們的中心話題，“美、英、法、意、荷、比、挪威、瑞典、芬蘭、奧地利等國的著名科學家都祝賀我們取得了偉大成果。” 時隔不久，瑞典皇家科學院諾貝爾獎評審委員會化學組主席A.Tiselius教授來到中國參觀了中科院生物化學研究所，對在場的中國科學家說：“你們第一次人工合成胰島素十分令人振奮，向你們祝賀。美國、瑞士等在多肽合成方面有經驗的科學家未能合成它，但你們在沒有這方面專長人員和沒有豐富經驗的情況下第一次合成了它，使我很驚訝。”據鄒承魯院士回憶，Zahn教授本人曾當面向我國相關科學家承認是我們取得了這場國際競賽的勝利。不但如此，“他還多次在國外公開場合也這么說”。美國的科學界也承認中國科學家是這場競賽的贏家，他們在1966年7月的《科學》(Science)雜志上載有數頁長的評論，介紹中國人工合成胰島素領先于美、德兩國這件事。

　　但Katsoyannis一直不承認是最后的勝利者是中國人。他確實承認自己在結晶工作上落后于中國的競爭者，可他同時認為結晶不過是“糕點上的糖霜”，對于確定產物的身份并不關鍵。他本來可以做，事實上在1966年也確實做出來了，但覺得這種工作不過“按菜譜烹飪”，沒什么意思，所以他以前不屑做。但他的這種辯白是蒼白無力的。因為二十世紀五六十年代，大家公認做出結晶是最后確定合成物身份的關鍵指標, 只有在做出結晶后才能確認最終得到了胰島素。

　　我們國家最早做出了人工胰島素結晶!其形狀和天然胰島素結晶完全一致，生物活力也和天然胰島素基本相當。年屆九十的邢其毅院士一提到此事就非常興奮，指著人工全合成胰島素結晶照片對記者說：

　　“你看，我們最重要的東西——我們后來每次報告時都提到它——就是這幾塊結晶。這是無價之寶，國外的那兩家，不管是德國的還是美國的，都沒有照出這樣一張照片出來。”

　　除結晶外，我們還有其他非常強硬的數據。在A鏈合成中有重大貢獻的徐杰誠研究員回憶說：

　　“每一個中間體都要通過元素分析、層析、電泳、旋光測定、酶解及氨基酸組成分析，其中任何一項指標達不到，都要進一步提純后再進行分析，力求全部通過。當時我們戲稱這叫‘過五關、斬六將’。”

　　我們做得最仔細，我們的證據最強。我們確實可以毫不猶豫、當之無愧地光榮宣稱：我國在世界上第一次人工合成了胰島素!

　　德、美也難說是輸家

　　但Katsoyannis也的確有資格不服氣，其實Zahn同樣也可以不服氣。他們只是出于個人的科學興趣，才領導少數幾個人，和少數幾個人合作進行這項研究。而我們把這項工作當重大政治任務來抓，關心者不但有相關科學家，還有北京、上海的市長，國家科委的主任，中華人民共和國的總理;參與工作的研究人員也遠遠多于他們。他們得擔心科研經費問題，而我們有國家為后盾，根本無須考慮相關花銷。對于必需的合作，他們主要憑私人交情進行;而我們可以動用而且確實動用了行政命令。

　　結晶牛胰島素人工合成工作簡介

　　結晶牛胰島素的成功合成是中國科學史上的一件大事。它和原子彈的成功試爆、人造衛 星的上天一道，被譽為新中國科技工作者在一窮二白的基礎上，完全依靠自己的力量為國爭光、為中國人爭氣的“代表作”。

　　該課題于1958年下半年由中科院上海生物化學研究所的研究人員集體提出，1965年9月17日由中科院上海生物化學研究所、中科院上海有機化學所、北京大學化學系三單位協作完成。前后共花了大約七年的時間。中間經歷過一個 短期的“大兵團作戰”階段，除上述三單位外，還牽涉了復旦大學生物系、北京大學生物系、北京大學化學系、中科院上海生物化學研究所、中科院上海有機化學研究所、中科院藥物研究所、中科院生理研究所、中科院實驗生物研究所等單位。但是只有在調整了參加單位至三個，參加人員壓縮到二十余人時，工作才真正走上軌道，取得進展。

　　這項工作的完成，極大的提高了我們國家的科學聲譽，對我國在蛋白質和有機合成方面的研究起了積極的推動作用。